| 분자 역학(Molecular Epidemiology)강 대 희 / 조교수 서울대학교 의과대학 예방의학교실 Tel. 02-740-8326 Fax. 02-747-4830 E-mail. dhkang@snu.ac.kr 1. 서 론 전통적인 역학 개념으로 폭로 및 질병 추정에 있어서 정량화라는 목적을 달성하기는 일반적으로 쉽지 않다. 만약에 전통적인 역학적 접근을 이용하여 그렇게 하고자 한다면 폭로군과 비교군 혹은 질병군과 비질병군과의 분류오류 (misclassification) 기회를 증가시키게 되고, 그 결과 비뚤림이 발생하게 된다. 또한 전통적인 역학연구에서의 한 가지 단점은 숙주요인 또는 개개인의 감수성에 대한 평가가 어려웠다는 것이다. 연령, 성별 등의 보정은 가능하지만 유전적인 요인이나 환경유해물질에 대한 개개인의 대사능력 등은 측정할 수가 없었다. 예를 들어 똑같이 폭로된 사람의 일부에서만 질병이 발생하는가 하는 문제가 그런 것이다. 이러한 맹점을 보완하기 위하여 최근 세포분자학 또는 분자생물학적인 접근으로 DNA, 염색체 등의 생화학적인 혹은 생물학적인 지표들을 이용하여 폭로 및 질병 추정의 유용성을 증대시키려는 노력이 역학 분야에서도 진행되고 있다. 분자역학은 奴で隙岵Î 연구에서 생체지표를 이용하는 방법론湛繭箚í 정의할 수 있고, 이러한 방법론은 전혀 새로운 것이 아니다. 전염병역학 연구에서의 병원체에 대한 항원, 항체의 측정이라던가 (예를 들어 B형 간염의 항원, 항체), 암역학 연구에서 암의 전구 물질 등의 측정 (예를 들어 암태아성 항원, 알파태아단백) 등이 좋은 예라고 할 수 있겠다. 1980년대 초부터 등장한 牘隙悶で檎이라는 새로운 용어는 단지 기존에 알지 못했던 폭로와 질병발생간의 사이에 벌어지는 일련의 사건들 (series of events between exposure and disease occurrence)에 대한 지식이 쌓여가면서 특히 환경성 발암론에 관한 연구에서 집중적으로 사용되기 시작하였다. 2. 본 론 1) 생체지표의 종류 및 유용성 (Types and Usefulness of Biomarkers) 생물학적 지표 (biological markers)는 인체내의 생리학적, 세포학적 또는 분자 수준에서 벌어지는 일을 제시해 주는 지표들을 (indicators signaling the events) 총칭한다. 역학적 연구 특히 환경성 질환에 대한 역학적 연구에서 생물학적 지표 이용의 중요성이 미국에서도 최근에 인식되었는데, 1987년 미국환경보호청 (EPA)의 요청으로 미국학술원 (National Academy of Sciences)과 국립연구위원회 (National Research Council)에서 환경성 질환의 연구에 있어서 생물학적 지표의 이용, 개발, 과학적 근거 등을 정리하여 발표하였다 (Committee on Biological Markers of the National Research Council, 1987). 생물학적 지표의 종류는 크게 폭로지표 (markers of exposure), 영향지표 (markers of effect), 감수성지표 (markers of susceptibility)로 분류한다. 분자 역학에서 생물학적 지표를 暾扁?질병의 연속선상 중심藍막Î 분류하면, 폭로 (exposure), 내부용량 (internal dose), 생물학적 효과용량 (biologically effective dose), 초기 생물학적 효과 (early biologic effect), 변화된 구조 및 기능 (altered structure/ function), 임상적 질병 (clinical disease), 감수성지표 (susceptibility) 등의 요소로 되어 있고, 각각 관련 생물학적 지표들은 그림 1과 같이 구분하여 볼 수 있다. 내부 용량으로는 유해 물질의 소변내 대사산물 등이 있고 (예, PAH metabolites), 생물학적 효과 용량으로는 DNA adducts, 헤모글로빈 adducts가 있으며, 초기 생물학적 효과지표로는 염색체 이상, 자매염색분체 교환, 유전자 돌연변이, 암유전자 활성화, 종양억제 유전자 비활성화 등이 있으며, 개개인의 감수성에 영향을 미칠 수 있는 요인으로는 Glutathione-S-Transferase, N-acetyl transferase, DNA repair capacity의 차이 등이 있다. 생체 감시 지표는 다음과 같은 장점을 갖는다. 첫째, 폭로와 질병 발생간의 발생 기전 및 관계 규명에 있어서 많은 도움을 준다. 둘째, 소량의 유해물질에 대한 측정이 가능하며 실제 폭로량에 근접한 수치를 제공한다. 셋째, 환경성 질환이 임상적으로 발현되기 이전 단계의 사건을 인지한다. 넷째, 환경성 질환의 독립 및 종속 변수의 분류 오류를 현저하게 줄일 수 있다. 다섯째, 교란 변수 및 매개 변수의 변이성 (variability) 파악에 도움을 준다. 여섯째, 개인 또는 집단의 위해도 평가에 도움을 준다. 일곱째, 개인간의 유해물질에 대한 감수성의 차이를 평가할 수 있다. 환경성 발암론의 기전을 연구하는 연구에서 생체감시지표를 사용하는 데에는 다음과 같은 몇 가지 사항이 고려되어야 한다. 첫째, 지표의 생물학적 적절성 (biologic relevance), 둘째, 지표의 흡수, 분포, 대사, 및 배설에 관한 약동학적 이해 (understanding pharmacokinetic aspects), 셋째, 폭로와 지표간의 시간적인 전후성 (temporal relevance), 넷째, 지표의 자연적인 변이성 (background variability), 다섯째, 지표측정의 신뢰도 및 재현성 (sensitivity, specificity, reproducibility, predictive value), 마지막으로 시료채취 및 보관에 관한 것도 고려되어야 할 사항이다 (Schulte and Perera, 1983). 2) 분자역학 연구의 종류 분자역학 연구는 생체지표의 개발에 관한 연구 (transitional study)와 개발된 지표의 적용에 관한 연구로 크게 나눌 수 있다. 연구가 실험실에서 인구 집단으로 이동함에 따라, 생체지표 표현의 발생 및 변이도에 대한 정보가 필요하게 되었다. 생체 지표의 주된 목적이 전암성 변화를 갖는 사람이나, 암으로의 진행의 위험이 높은 개인을 확인하는 것이므로, 생체 지표의 표현에 있어서의 정상인에서의 변이도가 결정되어야 하는데 이는 분자수준에서의 검색이 가능하게 하는 일이다. 예를 들면, 성장 인자 및 그들의 수용체 (예, epidermal growth factor receptor [EGFR], transforming growth factor α, β [TGF- α, β], fibroblast growth factor family [FGF])의 과표현 (overexpression)이나, 암유전자의 증폭 및 돌연변이 등 (예, erbB-2, ras oncoprotein, rare allelles)은 정상 조직이나 체액에서 다양한 정도로 일어난다 (Chrysogelos 등, 1994; Normanno 등, 1994; Krontiris 등, 1993; Weissfeld 등, 1994). 생체지표의 개체내 변이도 (intraindividual variability)는 무작위 추출 변이도와 실제 생물학적 변이도로 구분할 수 있는데, 전자는 추출된 표본이 전체 대상이 되는 기관이나 조직에 의한 정보의 오차를 반영하고 후자는 시간에 따른 측정 오차와 조직내의 표현도의 다양성에 의해 발생된다. 개인간의 변이도 (interindividual variation)는 폭로정도, 인종, 나이, 개체 감수성, 실험실 요인 등에서 기인된다. 더욱이, 항체 민감도 및 특이도, 정상 DNA의 오염, 면역세포화학 검사상의 위음성, 위양성도 등의 실험실적 오류는 여러 연구간의 특정 분자에 대한 일관되지 못한 결과를 보여 주었다 (Santella 등, 1988; Hankinson 등, 1994). 분석상의 민감도, 특이도의 작은 차이는 특정 생체 지표를 이용하여 관찰된 연관성에 심대한 영향을 줄 수 있는데 분자 역학은 환자군을 전이의 발생, 암의 발생, 특정 돌연 변이의 존재중 무엇으로 정의하든 간에 폭로와의 연관성을 파악하는데 환자-대조군 연구를 많이 사용하고 있다. 그러나 어떤 경우에 있어서는 분석상의 민감도 및 특이도의 작은 감소가 관찰된 대응비 (odds ratio)에 심대한 비뚤림을 초래함으로써 실제 연관성을 의미있게 과소평가하게 된다. 이와 같은 대응비의 과소평가는 (1) 생체 지표의 빈도가 50% 이상으로 높을 때 민감도의 작은 감소가 있는 경우, (2) 생체 지표의 빈도가 20% 이하로 낮을 때 특이도의 작은 감소가 있는 경우 등에서 일어난다 (Rothman 등, 1993). 이러한 이유로 분자역학 연구에서는 세심하고 철저하게 준비된 연구의 설계가 중요한 점이 된다. 연구가 원하는 효과를 검출하기 위한 충분한 통계학적 검정력을 제공받기 위해서는 충분한 표본 크기가 필요하게 된다. 만약 관심있는 분자의 효과가 소그룹군간에 다를 것이 예상되면 표본의 크기는 이 소그룹군간의 효과의 차이를 검출할 만큼 충분해야 하며 연구에 들어갈 환자, 대조군의 선택 기준을 주의 깊게 정의해야 한다. 기존의 질환군과 향후의 진단받는 군을 결합한다면 원인보다는 예후와 연관된 효과를 확인하는 것이 될 것이다. 환자군은 주어진 기간에 연구센터에서 치료받는 환자의 전체 대상을 대표해야 하고 대조군은 종종 대상 질환이 없는 환자로 구성하는 것이 일반적인 대상 선정 방법이다. 3) 환경성 발암기전 연구에서 생체지표의 이용 가. 다환성 방향족 탄화수소의 폭로에 관한 생체지표의 연구 ① 다환성 방향족 탄화수소 다환성 방향족 탄화수소는 (Polycyclic Aromatic Hydrocarbons, PAHs) 유기물질의 불완전 연소과정에서 발생하고, 사람들은 직업적, 환경적, 흡연, 그리고 음식요인등 다양한 원인으로부터 이러한 화합물에 폭로된다. 최근에 Lioy 등의 연구에 (1988) 의하면 일반성인에서 PAH가 많이 함유된 음식의 섭취가 오염된 공기의 흡입을 통한 폭로보다 실제 폭로량에 기인하는 정도가 크다고 보고하였고, World Health Organization (1984) 에서는 담배를 피지않는 정상 성인에서 음식을 통한 PAH의 폭로가 총 PAH 폭로량의 90% 이상을 차지한다고 보고하였다. PAH가 음식을 통해 폭로되는 경우는 대기오염에 의한 채소 및 과일 등의 오염, 고열에서 고기를 직접 굽는 경우 많은 양의 PAH가 발생하는 등 조리방법에 의한 발생 등을 통하여 이루어진다. PAH는 다양한 직업군에서 상당히 고농도로 폭로되는데, 아마도 역학적인 연구를 통해 알려진 이러한 직업군과 특정 암의 발생과의 관계가 이러한 직업군에서 PAH의 폭로와 밀접한 관계가 있을 것임을 간접적으로 제시해 주는 자료라고 볼 수 있겠다. PAH가 고농도로 폭로되는 대표적인 작업 환경으로는 코크스로, 고로 등의 제철공업 근로자, 주물공업 및 aluminum 제조작업자, 아스팔트도포에 종사하는 근로자 등이 있고 이외에도 용접공, 자동차정비공, 소방수 등이 고농도의 PAH에 폭로되는 직업들이다. 담배에도 대표적인 PAH라고 할 수 있는 benzopyrene이 고농도로 함유되어 있고, 자동차 배기가스 등에 의해 오염된 대기를 흡입하는 경우에도 저량의 PAH가 폭로된다는 보고가 있다. 대부분의 PAHs는 피부나 폐, 위장관을 통해서 쉽게 흡수되며 많은 수의 PAH는 발암성을 띄고 있다. ② PAH의 내부용량 (internal dose) : PAH metabolites in urine 역학적인 연구에서 PAH의 폭로정도를 파악하는 데 있어서 가장 많이 사용되어 왔던 방법은 기중 PAH의 농도 측정이다. 특히 작업환경에서 기중 PAH 농도 측정은 몇 가지 제한점을 갖는데 예를 들어 PAH가 기중 분진에 흡착되는 경우가 많아 정확한 농도의 측정에 방해를 주게 되고, PAH의 bioavailability에 영향을 미치게 되어 인체내의 정확한 폭로 농도를 추정하는 데 어려움을 주게 된다. 또한 많은 작업환경에서 PAH는 피부를 통해 흡수되는 경우가 많은데 기존의 농도 측정만으로는 경피 폭로를 가늠할 수가 없게 된다. 개인적 또는 작업 행태의 차이 또한 전체폭로량에 영향을 미치게 되는데 이러한 요소를 고려하지 않게 되면 정확한 폭로량을 추정할 수 없다는 단점이 있다. 이러한 이유로 소변내 PAH 대사산물에 대한 정량법은 시료를 채취하기가 용이하고 non-invasive하다는 장점을 갖고 있어서, 다양한 환경에서 PAHs에 대한 최근의 폭로를 평가하는 방법으로서 광범위하게 사용되어져 왔다. 소변내 PAHs 대사산물에 대한 정량법은 다양한 환경에서 PAHs에 대한 최근의 폭로를 평가하는 방법으로서 사용되어져 왔다. PAHs의 소변내 대사산물은 수집의 용이함과 광범위한 화학적 특성 때문에 유용한 것으로 알려져 있다. Becher와 Bjorseth (1983)는 HPLC와 형광검색기 (fluorescence detection) 방법으로 원래의 PAHs에 대비한 대사산물의 화학적 환원 작용을 이용하여 소변내 PAHs를 측정하는 분석법을 개발하였다. 이 방법은 알루미늄 사업장 근로자와 코크스 오븐 사업장의 근로자의 소변시료에 적용되었으나, 폭로된 근로자와 비폭로된 대조군 사이에서 소변내 PAH 수준의 유의한 차이를 보이지는 않았다. Keimig 등 (1983)이 1-hydroxypyrene (1-OHP)이 돼지 소변에서 co-carcinogen인 pyrene의 주요 대사산물임을 보고한 후, Jongeneelen 등 (1987)은 쥐와 인간의 소변에서 1-OHP의 배설을 평가하기 위한 일련의 연구를 수행하였다. 1-OHP의 소변내 농도는 피부에 콜 타르 치료를 받고있는 건선 환자의 3-OH-benzopyrene의 농도보다 무려 2,500배나 높게 나타났으며, 소변내 1-OHP의 측정이 PAHs의 직업적 폭로를 평가하는데 예민한 분석법임을 결론짓게 하였다. 이러한 연구의 단점은 소변내 중합된 대사산물을 1-OHP로 전환시키는 β-glucuronidase와 arylsul-fatase의 효소 가수분해 처리후에 분석이었다는 데 있다. 이 대사산물은 직업적으로 폭로되는 경우 (예를 들어, 코크스 오븐 근로자, 석유 코크스 취급자, creosote 주입 사업장 근로자), 치료의 목적으로 사용되는 경우 (예를 들어, 미네랄 콜 타르로 치료받았던 건선 환자와 콜 타르 치료를 받고 있는 습진성 피부염 환자)에 적용되어 PAHs에 폭로된 사람들의 소변에서 폭로 정도를 파악하는 데 적용되었다. 소변내 1-OHP 농도 상승은 흡연자와 숯불구이 고기를 먹은 대상자들에서도 관찰되었고, creosote 취급자와 석탄액화사업 근로자에 대한 연구에서, 소변내 1-OHP는 개인폭로에 대한 보호장구의 방어효과를 보여주기 위해 사용되었다. Gomes 등은 (1990) 쥐의 소변에서 몇 개의 다른 취급방법, 예를 들어 항 PAH 항체를 사용하는 immunoaffinity column (IAC), 그리고 경쟁적 ELISA를 이용한 대사산물의 정량방법 등을 적용하여 benzopyrene 대사산물을 확인할 수 있는 방법을 보고하였다. 그들은 대사산물이 IAC에 의해 가장 잘 분리 (52% 회복)되었다고 결론지었다. Immunoaffinity columns을 마련하기 위하여 그리고 몇 개의 benzopyrene 과 PAH 대사산물간의 교차반응을 보여주기 위하여 ELISA에서 사용된 단세포 항체 (monoclonal antibody)를 근거로, 이러한 방법론이 PAHs 폭로의 일반적인 지표로서 유용할 수 있다고 제안하였다. ③ PAH의 생물학적 용량 (Biological effective dose) : PAH-DNA, PAH-hemoglobin adducts PAH-DNA adducts는 PAH가 인체내 흡수된 후 대사과정을 거쳐 활성화된 형태의 PAH가 critical biomolecule인 DNA와 안정적인 공유결합을 통해 새로운 부가물을 만든 것이고, 이것이 chemical carcinogenesis를 시작하는 가장 초기 단계의 발암물질과 인체물질간의 상호작용으로 이해되고 있다. Adducts를 정량하는 방법으로는 단세포항체를 이용한 ELISA 또는 RIA가 많이 사용되었지만, 32P-postlabelling이라던가 mass spectrometry를 이용한 방법도 시도되고 있다. ④ PAH 폭로의 초기 생물학적 효과 (early biological effect) PAH 폭로의 초기 생물학적 효과 (early biological effect)에 대한 지표로는 sister chromatid exchange, micronuclei, high frequency cells, p53 gene mutation등이 연구된 바 있다. 나. 인체 감수성에 대한 생물학적 지표 ① Glutathione S-transferase (GST) 환경성 발암물질이 인체에 흡수되면 간 효소의 비활성화 혹은 활성화로 발암물질의 대사과정을 통한 비독성화 (detoxification) 체계를 거쳐 발암물질들이 해독되는데, phase II 해독반응 과정 중 GST는 cytochrome p-450 (phase I detoxification)을 거친 반응 중간물 (reactive intermediates)의 전환을 촉매하는, 특히 epoxide 결합 (conjugation)을 촉매하거나 친전기성(electrophilic) 화학물의 비활성화에 의해 발암물질에 대해 보호체계를 형성한다. 현재까지 GST의 아형으로는, GSTA, GSTM, GSTP, GSTT 등의 네 가지 아형이 알려져 있다. 이 중에서 GSTM에 대한 유전자 분석 (genotyping)을 통해 유전자 다형성이 알려졌는데, GSTM의 존재는 인간의 염색체 1p arm에서의 5개 유전자와 연관된다 (Lin 등, 1994). 특히 GSTM1A (μ) 표현형이 코딩하는 GSTM1*A와 GSTM1B (Ψ) 표현형이 코딩하는 GSTM1*B 두 가지의 형질로 관찰된다. GST 동질효소의 존재는 상염색체 우성인 단일 유전자로 유전되고, 환경적인 요인은 유전적인 요인보다 GSTM1 발생에 적게 영향을 미친다고 알려져 있다 (Seidergard 등, 1985). 이 유전자들과 관련하여 2개의 대립유전자 형질 (allele)이 다 없는 GSTM1*0 형질은 발암물질의 비독성화 (detoxification)에 장애가 되어 발암물질의 체내 축적을 증가시키기 때문에 발암을 유발한다 (Seidergard 등, 1985). 일반인구 집단을 대상으로 한 유전자 다형성의 분포에 관한 연구에서는 인종간 차이 (Lin 등, 1994; Lafuente A 등, 1993)를 관찰할 수 있는데, GSTM1이 없는 유전자형 (null genotype ; GSTm1*0 형질)이 미국 흑인에서는 31%, 로스엔젤레스 백인에서는 47-54%, 불란서인들에서는 42.8%, 영국인들에서는 40.8%, 로스엔젤레스 일본인에서는 51%, 로스엔젤레스의 한국인에서는 53%를 보이고 있고, 일본 본토인에서는 48-50% 정도의 분포를 보이고 있다. 우리나라에서 이러한 정상치나 배경 분포에 대한 연구는 아직 시행된 적이 없다. 표 2에서는 현재까지 보고된 GST와 각종 암 발생간의 관계를 요약하였다. ② N-Acetyltransferase (NAT) N-Acetyltransferase는 발암물질의 대사과정 일부분에 개입하여, 벤지딘과 같은 아미노군의 발암물질을 비활성화시켜 암 발생을 줄이는 방향으로 작용한다. 그러나 이 효소의 부족이나 slow acetylator의 존재는 이러한 발암물질의 비활성화를 억제시켜 체내에 발암물질을 축적하게 하며, 발암과정으로 전환의 위험성을 높인다 (Gonzalez, 1995). 이 효소는 N-acetylation 활성화와 O-acetylation 비활성화에 관여하고 있고, P450에 의해 수산화 (hydroxylation) 과정을 거친 N-acetyl 복합물을 활성화된 carbonium 이온으로 진행시키기도 한다 (Gonzalez, 1995). N-Acetylator 표현형은 후두암에서는 흡연자에서 관련성 있음이 연구되었으나 (Peter 등, 1990), 유방암, 폐암, 임파암, 악성 흑색종 등에 대해서는 아직까지 많은 연구가 진행되지 않았고, 대장․직장암 등에서는 rapid acetylation 표현형과 관련성이 있다는 보고가 있다 (Phillip 등, 1988). 여러 mouse나 원숭이 등의 종에서의 발암성 연구 결과는 인간에서의 흡연․비흡연자간의 발암성 연구에서의 acetylation과의 연관성 결과와 거의 일치하는 결과를 보이고 있다 (Weber, 1984). 표 3에서는 NAT와 각종 암 발생간의 관계를 정리해 보았다. N-Acetylator 표현형은 hydralazine이나 arylamine 약품 등과의 반응으로 slow 혹은 rapid acetylator로 분리될 수 있고, slow acetylator의 발현 정도는 유전학적으로 이미 증명되어 있다. N-Acetylator 표현형은 염색체 8번의 두 위치 (AAC-1, AAC-2)가 각각의 표현형에 관련되는데 (Hickman 등, 1994) 다른 학자들 사이에서는 이 두 위치를 NAT1, NAT2 혹은 mNAT, pNAT라고 표현하기도 한다 (Coroneos 등, 1993). AAC-1 위치는 290개의 아미노산으로 구성된 단백질로 부호화 (coding)된 인트론이 없는 유전자 (intronless gene)이고, AAC-2는 시작 코돈 (start codon)이 8 kb upstream인 비코딩 엑손 (non-coding exon)으로 된 유전자이다. Slow acetylation 표현형 정상치는 인종간 차이를 보이고 있는데, 코케시안에서는 slow acetylation 상태가 50%인데 반해, 아시아계 인종에서는 5-15%로 관찰되었고 (Lower 등, 1979), 아시아계 인종 중에서도 극동지방은 중동지방보다 낮은 수치를 보이고 있다. 캐나다 에스키모인들에서의 slow acetylator 정상치는 5%인데 반해 이집트인에서는 83%, 모로크인에서는 90%의 수치를 보이고 있고, 유럽인들에서는 약 50%가 slow acetylator로 활성화된다 (Wendell과 Hein, 1985). 이것은 일부 암에 있어서 암의 발생이나 사망이 아시아계 인종보다는 코케시안이나 유럽인들에서 훨씬 더 높은 현상과도 일치하고 있어서 일부 암 발생에 중요한 요인임을 추정할 수 있다. 최근 분석에서 Blum 등 (1992)의 코케시안과 아시아계 인종 연구에서 유전자의 돌연변이가 다른 양상으로 일어남으로 인종간의 slow acetylator 표현형 분포가 달라짐을 증명하였다. 이와 같이 N-acetylator 표현형은 일부 발암물질에 폭로된 집단에서의 일정종류의 암 발생 정도를 미리 예견하여 고위험군을 인지할 수 있는 지표로서 유용하다. 그러나 폭로 수준이 적은 일반 인구에서는 OR이나 OR의 신뢰구간이 유의함에도 불구하고 검사의 유용성이 떨어짐을 알 수 있다. 이러한 분석은 사실 여러 연구들이 동일한 요인의 환자-대조군 연구가 아니었고, 또 환자-대조군을 선정하는 기준이 조금씩 달라서 생기는 여러 편견들의 게재를 무시하고 있다. 또한 정상치 영역에서 서양인들이 동양인들보다 slow acetylator 표현형 분포가 더 높아서 상기의 연구결과들이 상대적으로 특이도가 낮게 측정된 것이 아닌가 생각되며, 그러므로 우리나라 인구들을 대상으로 한 연구에서는 특이도가 상기의 연구들보다는 더 높게 측정될 수 있을 것이다. N-Acetylator 표현형은 유전적으로 일부 암으로 발현되기 쉬운 고위험군을 구분하여 일부 암 발생 이전에 질병을 예방하자는 데 그 궁극적 목적을 두고 있다. 유전적으로 질병의 위험성이 높은 군을 예견하여 질병을 예견하고자 하는 것이다. 일부 암에 대해 관련된 유전자가 있기는 하지만 예를 들어, slow acetylator 표현형이 어떠한 기전으로 관여하는지 확실하게 밝혀진 바는 없으며, 다소간의 인종 차이나 그 인종에서의 정상치 영역 등은 알려져 있다. 3. 결론 및 향후 전망 환경성 발암기전 연구에 있어서 생체지표의 이용은 국내에서 그 발생이 증가되고 있는 악성 종양의 발병기전에 대한 환경적인 요인과 환경성 발암물질 대사 유전자간의 관계 (gene-environment interaction)를 파악하고, 환경성 발암물질 대사 유전자 상호간의 관계 (gene-gene interaction)를 파악하는데 도움을 주며, 장기적으로는 암의 분자생물학적 표지자를 이용하여 암 발병의 고위험 집단을 조기에 찾아냄으로써 이러한 집단에 대한 효과적인 예방 대책 수립에 기여하고, 암 예방의 관리 대책에 활용될 수 있을 것으로 기대한다. 참고 문헌 1. Schulte, P. A. and Perera, F. P. (1993) Molecular Epidemiology: Principles and Practices. Academic Press, Inc., San Diego. 2. Committee on Biological Markers of the National Research Council. Biological Markers in Environmental Reseach. Environmental Health Perspectives (1987) 74, 3-9. 3. Grimmer, G. Sources and occurrence of polycyclic aromatic hydrocarbons. 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